Ogni giorno, attraverso le diverse vie di esposizione, come la cute, l’apparato respiratorio e quello gastro-intestinale, entriamo in contatto con sostanze tossiche che possono permanere nell’organismo senza modificarne gli equilibri biologici poiché non viene raggiunta la dose al di sopra della quale si possono manifestare gli effetti avversi/tossici.

L’agente tossico deve raggiungere una certa concentrazione (fase tossicocinetica) per far sì che la risposta possa attuarsi attraverso il malfunzionamento o l’alterazione dei normali equilibri omeostatici. Raggiungere una concentrazione idonea a indurre effetti tossici dipende naturalmente dalla quantità a cui l’organismo è esposto, ma anche da altri fattori che coinvolgono i processi di assorbimento e di distribuzione, il metabolismo e infine l’eliminazione. Ciò evidenzia la rilevanza degli studi di tossicocinetica che descrivono in che modo le sostanze chimiche entrano nell'organismo, cosa accade una volta che si trovano al suo interno e in che modo vengono eliminati.

Assorbimento e distribuzione

Le principali vie di ingresso di uno xenobiotico sono: la mucosa gastrointestinale (via orale), l’epitelio polmonare (via inalatoria) e la cute (via cutanea). Dopo essere stata assorbita, la sostanza estranea (xenobiotico) per poter esplicare un’azione tossica deve distribuirsi e raggiungere un bersaglio (fase tossicodinamica).

Affinché una sostanza estranea (Tecnicamente, diciamo: «esogena») all’organismo sia assorbita, distribuita, modificata e infine eliminata è necessario che entri nel circolo sanguigno e attraversi delle membrane cellulari. Solo in funzione di alcune fondamentali proprietà delle membrane cellulari (composizione e disposizione dei fosfolipidi e delle proteine, dimensione dei pori e sistemi di trasporti) che permettono l’ingresso di alcune sostanze escludendone molte altre, una molecola se assorbita, può raggiungere la circolazione sistemica, vale a dire tutti i distretti dell’organismo.

La distribuzione è l’insieme di eventi che determinano il trasferimento della sostanza dal sangue ai vari organi, tra i quali il sito di azione: per esempio il recettore affine a un farmaco o a un veleno.  La distribuzione di uno xenobiotico dipende non solo dalla velocità e della pressione di perfusione del sangue ma anche dall’affinità dello xenobiotico per i tessuti. Inoltre, la distribuzione può essere influenzata in modo significativo dal legame con le proteine plasmatiche (albumina, globuline).

Il grado di affinità (o legame) con le proteine plasmatiche è molto importante e in alcuni casi può portare a seri problemi di tossicità. Ad esempio, il monossido di carbonio (CO) è di circa 200 volte più affine dell’ossigeno all’emoglobina, di conseguenza quest’ultima tende a legare più stabilmente il monossido di carbonio che risulta così in grado di spiazzare l'ossigeno stesso. Ne risulta una carenza di ossigeno (ipossia) dei tessuti dell'organismo tanto più grave quanto maggiore è la frazione dell'emoglobina occupata dal CO.

Metabolismo ed eliminazione

Le sostanze esogene che entrano nell’organismo vanno incontro a una serie di processi di trasformazione enzimatica che avvengono soprattutto nel fegato (in misura minore anche a livello di polmone, rene, intestino ecc.). L’insieme dei processi attraverso i quali una sostanza esogena viene trasformata enzimaticamente prende il nome di biotrasformazione o metabolismo.

Il principale obiettivo della biotrasformazione è quello di convertire le sostanze xenobiotiche, la maggior parte delle quali è altamente lipofila (alla lettera: “grasse”, quindi facilmente assorbili e accumulabili nei tessuti ricchi di lipidi), in prodotti metabolici più idrosolubili (affini all’acqua) e polari evitandone quindi l’accumulo negli organismi e favorendone l’eliminazione attraverso la via renale.

Le reazioni di biotrasformazione si dividono in tre grandi gruppi: reazioni di fase I, dove si ha l’inserimento o smascheramento di gruppi funzionali (-OH, -NH2), e reazioni di fase II in cui avviene la coniugazione del prodotto di reazione della fase I, con molecole endogene (già naturalmente presenti nel nostro organismo) che rendono le molecole esogene altamente idrosolubili (vale a dire affini all’acqua e quindi più facilmente escreibili). Le reazioni di fase III consistono infine nel trasporto dei metaboliti finali fuori della cellula o dal corpo

Una volta che lo xenobiotico è stato reso idrosolubile è pronto per essere prontamente eliminato. L’eliminazione del tossico e/o dei suoi metaboliti avviene prevalentemente attraverso l’escrezione renale e quella fecale (in alcuni casi mediata dalla via biliare). Tuttavia, ogni secrezione dell'organismo costituisce una possibile via di eliminazione delle sostanze tossiche (sudore, saliva, latte ecc.).

Suscettibilità individuale e polimorfismo

Spesso vi sono differenze individuali significative nell’assorbimento, nell’accumulo, nella distribuzione e nella eliminazione e non tutti i soggetti rispondono allo stesso modo nelle identiche condizioni di esposizione ad una sostanza xenobiotica. Le riconosciute differenze di sensibilità individuale agli effetti tossici da parte di alcune sostanze derivano da fenomeni legati a polimorfismi genetici che predispongono alcuni particolari individui agli effetti tossici. In generale il polimorfismo è legato individualmente a ereditate o acquisite modifiche del corredo genetico causanti una variazione della sequenza del DNA che si verifica nella popolazione con una frequenza superiore all’1%.

Il polimorfismo genetico gioca un ruolo importante nella variabilità individuale della risposta ad un agente chimico in quanto numerose proteine deputate all’assorbimento, al trasporto e al metabolismo degli xenobiotici oppure coinvolte nel loro meccanismo d’azione sono codificate da geni polimorfici nella popolazione. Esiste quindi una predisposizione, molto spesso ereditata geneticamente, che può influenzare l’istaurarsi di un effetto tossico.

In conclusione, l’esposizione anche a quantità elevate di una sostanza esogena potenzialmente tossica, non porta necessariamente ad un danno per l’organismo il quale durante il corso dell’evoluzione ha imparato a contrastare la tossicità degli xenobiotici, entro certe quantità considerate soglia e diverse per i singoli individui, attraverso meccanismi di detossificazione, di riparo del danno e di risposte adattative.